בשנת 1984 זכה המערך בראשות שמעון פרס בבחירות לכנסת, אולם התוצאות חייבו הקמת ממשלת אחדות לאומית, שבה נערכה רוטציה בינו לבין ראש הליכוד יצחק שמיר. פרס כיהן אפוא בשנתיים הראשונות כראש הממשלה ובשנתיים נוספות - כשר החוץ.
כראש הממשלה פעל פרס לנסיגת כוחות צה"ל מלבנון ולהצבתם ברצועת הביטחון. לנוכח משבר כלכלי חמור במשק הישראלי קידם את "תוכנית הייצוב הכלכלית", שהורידה בשנה אחת אינפלציה של יותר מ-400 אחוז כמעט לאפס, וייצבה את מאזן התשלומים.
עם סיום הקדנציה שלו כראש ממשלה, מונה פרס לתפקיד שר החוץ. הוא פעל נמרצות לקידום מגעים מול ממלכת ירדן כדי להגיע להסדר מדיני בנוגע לשטחי יהודה ושומרון. טיוטת ההסכם שאליה הגיע בפגישה חשאית עם מלך ירדן, התוותה מסגרת לוועידה בינלאומית בחסות האו"ם. אולם ההסכם – "הסכם לונדון" - נדחה על ידי ראש הממשלה דאז, יצחק שמיר.
בשנת 1988 מונה פרס לתפקיד ממלא מקום ראש הממשלה ושר האוצר, במסגרת ממשלת אחדות לאומית בראשות יצחק שמיר. באותן השנים פעל לקידום הסדר מדיני בשיתוף ירדן לפתרון הבעיה הפלסטינית.
לקראת הבחירות לכנסת ה-13, שהתקיימו בשנת 1992, נבחר יצחק רבין לראשות מפלגת העבודה. למרות היריבות הפוליטית ביניהם, שילבו השניים ידיים, ומפלגת העבודה ניצחה. פרס מונה שוב לשר החוץ, והוביל לראשונה הסדר מדיני בין ישראל לרשות הפלסטינית. משא ומתן חשאי הוביל לחתימת הסכם העקרונות - "הסכמי אוסלו" - ובכך הושגה בפעם הראשונה הכרה הדדית בין שני העמים.
במקביל המשיך פרס לקדם הסכם שלום בין ישראל לממלכת ירדן, וזה נחתם ב-24 באוקטובר 1994. ההסכמים שיפרו את כלכלת ישראל וחיזקו את מעמדה בעולם, ופרס זכה בפרס נובל לשלום, עם יצחק רבין ועם יאסר ערפאת.
בממשלה ה-28 (2001-1999), בראשות אהוד ברק, הקים שמעון פרס את המשרד הממשלתי לשיתוף פעולה אזורי לקידום שיתוף הפעולה במזרח התיכון. בממשלה ה-29 (2003-2001) בראשות אריאל שרון, כיהן כשר החוץ.
ב-2006 מונה שמעון פרס לתפקיד המשנה לראש הממשלה אהוד אולמרט, וכן לשר הממונה על פיתוח הנגב והגליל ועל הפיתוח הכלכלי האזורי. הוא המשיך לפעול למען שני היעדים העיקריים שראה לנגד עיניו – חיזוק עוצמתה של ישראל והגעה להסדר מדיני.
ביוני 2007 נבחר שמעון פרס לנשיא המדינה. בתקופת נשיאותו, שם דגש על קידום מעמדה של ישראל בעולם באמצעות פגישות מדיניות עם ראשי מדינות, עם ראשי פרלמנט ועם ראשי ארגונים בינלאומיים. הוא פעל לקידום נושאים חשובים לישראל, להידוק קשריה של ישראל עם מדינות העולם, ולביסוס מעמדה של תעשיית המדע וההיי-טק הישראלית כמובילה בעולם. בכל מסעותיו פעל להידוק הקשר עם יהדות התפוצות ואף אירח במשכנו נציגים רבים שלה.
כישוריו הדיפלומטיים הייחודיים של פרס סייעו רבות למדינת ישראל והוא זכה להערכה רבה בעולם ולעיטורים יוקרתיים ובהם "אביר במסדר מיכאל הקדוש וג'ורג' הקדוש", שהעניקה לו מלכת אנגליה, ו"מדליית החירות הנשיאותית" שהעניק לו נשיא ארצות הברית.
כנשיא המדינה שם פרס דגש על חיזוק החברה הישראלית. הוא סייר ברחבי המדינה והרבה להיפגש עם עולים חדשים, עם חיילי צה"ל, עם בני מיעוטים, עם תושבי יישובים חקלאיים, עם יזמים, עם עובדי מפעלים עתירי ידע ועוד. פרס התמקד בחיזוק ההתיישבות, בקידום התעשייה בישראל, בשילוב בני מיעוטים בכלכלה ובפיתוח הפריפריה.
כחלק מתפקידו קיים הנשיא קשרי עבודה הדוקים עם ראשי מערכת הביטחון בישראל, סייר בבסיסי צה"ל ובמתקני מערכות המודיעין, והשתתף בטקסים ובאירועי הוקרה למערך הלוחם ולמילואים.
כנשיא זכה לאהדה רחבה, והציבור הישראלי בחר בו בשנת 2011 למנהיג הפופולרי ביותר בישראל.
בשנת 1996 הוקם מרכז פרס לשלום, הפועל עד היום לקידום שיתופי פעולה באזור ולחינוך לשלום. פרס האמין בכל מאודו ביכולתו של המדע לקרב את בני האדם זה לזה ובכך גם את השלום בעולם, והיה משוכנע שבכוחה של ישראל להפוך למעצמה של חדשנות בחברה, במדע ובטכנולוגיה. ברוח זאת הניח, עם ראש הממשלה בנימין נתניהו ונשיא עם המדינה ראובן ריבלין, את אבן הפינה למיזם החדשנות במרכז, ושמו הוסב ל"מרכז פרס לשלום ולחדשנות".
שמעון פרס היה איש ספר, הרבה לקרוא וחיבר ופרסם יותר מ-20 ספרים שתורגמו לשפות רבות.
שמעון פרס נפטר בכ"ט באלול תשע"ו (28 בספטמבר 2016), והוא בן 93. הוא נטמן בחלקת גדולי האומה בהר הרצל, ירושלים.